当癌细胞“匿名作案”，医生如何破局？

王阿姨体检时发现淋巴结转移瘤，但跑遍了各大医院，始终查不出肿瘤的原发部位。这种被称为“原发灶不明肿瘤(carcinoma of unknown primary,CUP)”的疾病，就像癌细胞在人体内“匿名作案”——它们四处转移，却藏起了最初的“犯罪现场”。

据统计，CUP占所有新发癌症的1%~3%，每年全球约有数十万患者陷入类似王阿姨的困境。更棘手的是，由于找不到原发灶，医生往往只能采用经验性化疗，而这对多数患者效果甚微，中位生存期通常不足1年。

面对“匿名”的癌细胞，真的就束手无策吗？近期发表在《nature communications》的一项研究阐述了全基因组和转录组测序（WGTS）像一台“基因侦探仪”，不仅能精准定位肿瘤的“老家”，还能为患者打开靶向治疗的新大门。

传统检测VS基因测序：谁是“破案高手”？

01.传统检测：像用“放大镜”找线索

目前，临床常用的基因panel检测（检测386~523个基因）如同用“放大镜”勘察现场：它能发现部分突变，但视野有限。比如，当肿瘤存在染色体结构变异（SV）或拷贝数变异（CNV）时，panel检测常常“力不从心”。

02.WGTS：升级为“全景监控”

WGTS则像装上了“全景监控”：它不仅能覆盖全基因组的所有基因，还能结合转录组数据，从DNA和RNA两个层面解析肿瘤特征。研究显示，在71对CUP病例中，WGTS检测到的诊断或治疗相关突变比panel多76%，尤其是SV和 CNV这类关键线索，98%的SV仅能被WGTS发现。

图1.WGTS和Panel在CUP治疗及诊断相关突变的检测能力对比

举个例子：如果把癌细胞比作“作案团伙”，panel检测只能识别几个“小喽啰”（个别基因突变），而WGTS能揪出“团伙头目”（如染色体大片段异常），甚至还原“作案手段”。

WGTS三大突破：让癌细胞“无处遁形”

突破一：揪出“伪装者”，锁定肿瘤老家

CUP患者的肿瘤就像“伪装者”，常常失去原发灶的典型特征。但WGTS能通过“基因指纹”识别它们：

研究团队用WGTS数据训练了一个名为CUPPA的算法，它能像“人脸识别系统”一样，根据基因突变特征判断肿瘤起源。在临床病理无法确诊的病例中，WGTS结合CUPPA73%(41/56)的肿瘤“现出原形”，而传统panel检测仅能解决34%(19/56)。

图2.基于WGTS的CUPPA算法增加肿瘤组织溯源率

突破二：打开“治疗宝库”，精准匹配药物

找到原发灶不仅是“破案”，更能为治疗指明方向：

WGTS能发现更多可靶向的基因突变，如 BRAF、PIK3CA等，还能识别同源重组缺陷（HRD）、微卫星不稳定（MSI）等特征，这些都是靶向治疗的“钥匙”。数据显示，WGTS为51/72例（71%）提供了标准治疗方案，39/72例（54%）匹配了临床试验，而panel的对应比例为42%和41%。

图3.WGTS可影响临床对CUP患者的管理决策

突破三：抽管血就能测，微创也能“破案”

很多CUP患者由于肿瘤位置特殊，难以获取组织样本。但WGTS还能“解锁”血液检测：

研究发现，在22例ctDNA突变频率>7%的样本中，9例（41%）通过CUPPA获得高可能性预测，且与病理诊断高度一致，实现高准确性的原发灶预测。这意味着，未来可能只需抽管血，就能完成“基因破案”。

图4.ctDNA在肿瘤组织溯源中的应用

精准医疗时代：让每一个癌细胞都“有迹可循”

CUP的诊治困境，曾是肿瘤学的一大痛点。但WGTS的出现，就像为医生配备了“基因导航”：不仅能回答“癌细胞从哪里来”，还能指导“治疗往哪里去”。

当然，目前WGTS仍有优化空间，比如进一步提高cfDNA检测的灵敏度，或完善对罕见癌症的预测算法。但正如研究作者所说：“全基因组测序正在改写CUP的诊疗规则，未来，或许不再有‘未知原发’的癌症，只有尚未被精准解析的基因密码。”

参考文献

Nat Commun. 2025 May 20;16(1):4422. doi: 10.1038/s41467-025-59661-x.